L'histoire suit Craig Schwartz (joué par John Cusack), un marionnettiste sans emploi qui trouve un travail dans une entreprise bizarre, située au septième étage d'un immeuble. Là, il découvre une porte cachée qui, lorsqu'elle est ouverte, lui permet de se retrouver à l'intérieur de l'esprit de l'acteur John Malkovich pendant quinze minutes. Craig partage son secret avec sa collègue Maxine (jouée par Catherine Keener) et ils commencent à vendre des billets d'admission pour que les gens puissent vivre l'expérience de se retrouver à l'intérieur de John Malkovich. Cependant, lorsque la relation entre Craig et Maxine devient romantique, les choses se compliquent lorsque la femme de Craig, Lotte (jouée par Cameron Diaz), également employée dans l'entreprise, tombe amoureuse de Maxine. Les choses prennent une tournure étrange lorsque Craig découvre que la porte ne se limite pas à l'esprit de John Malkovich et que les personnes peuvent y accéder pour toujours prendre le contrôle de son corps. Les personnages doivent alors naviguer dans les problèmes relationnels tout en gérant les implications éthiques et morales de la découverte de la porte secrète. En somme, "Dans la peau de John Malkovich" est un film étrange et fascinant qui explore des thèmes tels que l'identité, le libre arbitre et l'obsession.