En l'an 2035, le monde est un endroit sombre et désolé, où les quelques humains restants sont forcés de vivre sous terre en raison de la propagation d'un virus mortel. Cole se voit offrir une chance d'obtenir une grâce en se portant volontaire pour voyager dans le temps jusqu'en 1996 pour recueillir des informations sur le virus avant sa libération. Cependant, la mission de Cole tourne mal lorsqu'il est renvoyé par erreur en 1990, où il est interné dans un hôpital psychiatrique. Là, il rencontre un autre patient, Jeffrey Goines (joué par Brad Pitt), qui croit faire partie d'un groupe appelé l'Armée des 12 singes, responsable de la libération du virus. Malgré ses propres doutes sur les affirmations de Goines, Cole devient de plus en plus convaincu que l'armée des 12 singes est la clé pour empêcher la propagation du virus. Il fait équipe avec une psychiatre nommée Kathryn Railly (jouée par Madeleine Stowe) pour percer le mystère de l'armée des 12 singes et empêcher la libération du virus. Alors que le voyage de Cole dans le temps devient de plus en plus chaotique et surréaliste, il commence à remettre en question sa propre santé mentale et s'il peut faire confiance à quelqu'un autour de lui. Le film se termine par une finale culminante, où la vérité sur le virus, l'armée des 12 singes et la propre mission de Cole sont enfin révélées.