L'histoire commence avec Ashitaka, le dernier prince d'une ancienne tribu, maudit par un sanglier démoniaque alors qu'il tentait de défendre son village. Pour sauver sa vie, il entreprend un voyage pour trouver la source de la malédiction et, espérons-le, la lever. En chemin, il découvre une guerre entre les humains d'un village minier et les esprits de la forêt menés par la déesse-loup Moro et sa fille adoptive, San, une jeune fille élevée par des loups et connue sous le nom de princesse Mononoké. Ashitaka est impliqué dans le conflit, essayant de trouver un moyen de ramener la paix entre les deux parties. Il rencontre Lady Okkoto, un dieu sanglier qui veut détruire les humains pour leurs pratiques minières destructrices, et Lady Eboshi, le chef des humains qui cherche à vaincre les esprits et à prendre le contrôle des ressources de la forêt. Alors qu'Ashitaka tente de mettre fin au conflit, il découvre l'équilibre de la nature et les conséquences de la cupidité humaine. Il doit également confronter ses propres désirs et croyances afin de trouver un moyen d'apporter l'harmonie entre l'homme et la nature.