Le film suit l'histoire de Clarice Starling, une jeune stagiaire du FBI, qui est chargée de trouver le tueur en série Buffalo Bill, qui kidnappe et tue des femmes en leur prélevant leur peau. Pour cela, elle doit interroger un autre tueur en série emprisonné, le Dr Hannibal Lecter, qui semble détenir des informations cruciales sur Buffalo Bill. Clarice se rend donc à la prison de haute sécurité où est détenu Hannibal Lecter, un psychiatre cannibale. Ce dernier va accepter de collaborer avec Clarice à la condition qu'elle lui parle de son passé et de ses émotions les plus intimes. Au fil des entretiens, Hannibal Lecter s'intéresse de plus en plus à Clarice, tout en continuant à donner des indices sur la personnalité de Buffalo Bill. Pendant ce temps, Buffalo Bill kidnappe une nouvelle victime, ce qui pousse Clarice et les forces de l'ordre à agir rapidement pour la sauver avant qu'il ne soit trop tard.