Le film suit Mickey Knox (Harrelson) et Mallory Wilson (Lewis), deux amants qui se lancent dans une tuerie à travers le sud-ouest américain. Les actes violents du couple sont sensationnalisés par les médias, qui les transforment en héros folkloriques, connus sous le nom de "Natural Born Killers". Alors que Mickey et Mallory poursuivent leur déchaînement, ils sont poursuivis par Wayne Gale (Downey Jr.), un journaliste louche qui veut exploiter leur histoire pour son émission télévisée. Pendant ce temps, le détective Jack Scagnetti (Jones) est chargé de capturer le couple et de les traduire en justice. Au fur et à mesure que le film progresse, le passé de Mickey et Mallory est révélé à travers une série de flashbacks. Il est révélé que tous deux ont vécu une enfance traumatisante qui a façonné leurs tendances violentes.