Le film met en vedette George Clooney et Quentin Tarantino dans les rôles principaux, ainsi que Harvey Keitel, Juliette Lewis, Salma Hayek et Cheech Marin dans les rôles secondaires. L'histoire suit les frères criminels Seth (Clooney) et Richie Gecko (Tarantino) alors qu'ils échappent à la police après avoir braqué une banque et assassiné plusieurs personnes. Ils prennent en otage une famille composée de Jacob (Keitel), un pasteur en crise de foi, sa fille adolescente Kate (Lewis) et son fils adoptif Scott (Ernest Liu). Les Geckos se dirigent vers un bar mexicain appelé "Titty Twister", où ils espèrent s'échapper au-delà de la frontière. Cependant, le bar s'avère être un repaire de vampires, et les clients et le personnel commencent à se transformer en créatures sanguinaires après le coucher du soleil. Seth, Richie et la famille Jacob doivent s'unir pour survivre à la nuit en enfer.